2022年6月13日，智能院石云课题组在Nature 子刊，精神病学领域旗舰学术期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表了题为《Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human》的科研论文，发现谷氨酸受体GluA3的功能缺失突变或者抑制GluA3表达的单核苷酸多态性位点会促进人类的攻击行为，揭示了人类攻击行为新的遗传机制。

       人类不恰当的攻击行为（如暴力犯罪）损害社会和谐、破坏家庭、对他人造成伤害。然而，攻击行为的遗传基础在很大程度上仍然不清楚。人的行为范式是由脑内的神经活动决定的。在脑内，突触是神经元之间进行信号交换的结构基础。神经信号在神经元之间的交换依赖于突触中的神经递质，比如谷氨酸。突触前神经元释放的谷氨酸结合并激活突触后膜的AMPA型谷氨酸受体，介导离子的流动，改变突触后神经元的电活动，从而将神经信号从一个神经元（突触前）传递给下一个神经元（突触后）。因而AMPA受体在人类行为、认知、情感等各种神经活动中起关键作用。

在过去的研究中，研究人员发现将AMPA受体亚基GluA3的编码基因从小鼠基因组敲除，雄性小鼠会表现出强烈的攻击行为（图1）。由于这个发现，位于X染色体上编码GluA3的基因GRIA3被认为是人类攻击行为的易感基因。然而迄今为止没有直接证据表明GRIA3基因和人类的攻击行为相关。

       在本项研究中，研究人员在三个欧洲家庭发现了四位具有突发攻击行为的男性患者。他们的基因组分别携带GRIA3基因的罕见变体，造成GluA3亚基上G630R或E787G的突变。功能检测表明这两个突变都造成AMPA受体GluA3功能的散失，也就是说，谷氨酸结合到突变的GluA3上，不能介导有效的神经信号传递。因此，人类GluA3的功能损坏也会导致攻击行为，这和基因敲除小鼠的行为范式一致。

       研究人员继续提问：除了基因突变的病人，在普通人群中是否存在影响GluA3的表达水平的遗传因素，从而导致攻击行为呢？研究人员检查了GRIA3基因范围内的单核苷酸多态性位点（SNP）。在192个高频SNP中，rs3216834引起了研究人员的注意。rs3216834位点为连续的鸟苷酸重复序列，在人群中大多数人（约78%）带有9个鸟苷酸（9G），少数人带有7G、8G、10G和11G。从序列上看，rs3216834和周围的序列容易形成鸟苷酸四联体的单链DNA结构，从而阻滞了mRNA的转录。实验验证了这个猜想，并且10G和11G严重抑制GluA3的表达。研究人员继续寻找rs3216834和攻击行为的证据。前文说到，攻击行为和暴力犯罪相关。研究者进而在294位男性暴力犯罪服刑人员中发现9人携带rs3216834-10G，另有1人携带11G，占总体的3.4%。而在没有犯罪记录的937位社区男性中，仅有2人携带10G（0.2%），并且没有发现11G的携带者。因而rs3216834-10G，11G的携带者在暴力犯罪服刑人员中远高于正常对照人群，是一个攻击行为的风险因素（图1）。

       研究人员进一步利用GluA3敲除小鼠探究了GluA3功能缺失导致攻击性行为的神经环路机理，他们发现敲除鼠的内侧前额叶皮层的神经活动减低，在前额叶皮层将GluA3补偿回去，可以显著缓解敲除小鼠的攻击性行为，说明前额叶皮层异常的神经活动是攻击性行为的关键神经环路机制。

       图1. GluA3敲除的小鼠展现强烈的攻击行为。在人类，GluA3的突变失去功能，或者SNP导致GluA3表达下降，促进攻击行为。

       该论文是20多位研究人员国际合作研究的成果，石云研究员是论文的第一通讯作者和总协调人。研究工作受到国家自然科学基金，科技部重大专项项目和广东省科技创新战略专项资金等基金的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01659-8